Москва, 2003 г.
Введение.
Язвенная болезнь 12-перстной кишки и желудка за последние 20 лет не имеет тенденции к спонтанной ремиссии (В.Т. Ивашкин, 1999, A.Matushansky C., 1994). При этом антациды, антисекреторные современные средства с цитопротективным эффектом почти не влияют на прогноз заболевания, в связи с чем, все усилия врачей направлены, в основном, на предупреждение рецидива заболевания. Однако даже постоянная поддерживающая терапия блокаторами Н2 рецепторов гистамина и ингибиторами протонной помпы не предупреждает рецедивирование язвенной болезни в 10-12% случаев.
С открытием в 1987 году Австралийскими учеными Helicobacter Pylori (Hp), и ее роли в развитии язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, в течение последних 10-ти лет по многих странах мира начали проводить эрадикационную терапию с различными комбинациями антибиотиков и антисекреторных средств, что, естественно, значительно снизило процент, как обострения, так и рецедивирования данного заболевания. Однако в результате эрадикационной терапии появились резистентные штаммы Нр, в связи с чем, ее эффективность снизилась до 67-69% (G. Bealdie et.al.,1999). Кроме того, у 47-49% больных развиваются нежелательные побочные эффекты, в основном, в виде желудочной диспепсии, дисбактериоза и вегетативного дисбаланса (U. Peitze et.al., 1999).
В связи с быстрым развитием учения о важной роли иммунной системы в формировании большинства хронических заболеваний внутренних органов, наши представления о патогенезе болезней желудочно-кишечного тракта и, в частности, язвенной болезни — значительно расширились. Происходит разбалансировка системы иммунитета (В.М. Арутюнян, Э.Г. Григорян, 2003) и развивается вторичный иммунодефицит (С. Matus’hansky, 1994).
Причин иммунологической недостаточности множество. Однако у больных язвенной болезнью ведущую роль играет условно-патогенная флора кишечника, вирусы, грибки и, в том числе, Нр. В настоящее время известно, что у больных язвенной болезнью 12-ти перстной кишки, ассоциированной с Нр, с высокой частотой обнаруживается положительные реакции гуморального и клеточного иммунитета на антиген пилорических геликобактерий. Эти иммунные нарушения влияют на клинико-микробиологическую активность эрадикационной терапии Нр, подтверждением чего является реинфицирование у 22% больных, выявляемое через 1 год после успешной эрадикации (И.И. Бураков, 2003).
Поэтому, назначая курс эрадикационной терапии, необходимо учитывать не только вторичный иммунодефицит у больных язвенной болезнью, но и еще и отрицательное влияние на него антибиотиков, в связи с чем, целесообразно назначение природных иммуномодуляторов, которые устраняют дисбаланс между гуморальным и клеточным звеньями иммунитета.
Цель исследования.
Оценить эффективность БАД «Трансфер фактор Плюс» фирмы «4-Life Research » США при проведении 10-ти дневной эрадикации Нр у больных язвенной болезнью 12-ти перстной кишки.
Задачи исследования.
- Изучить состояние иммунного статуса: гуморального и клеточного иммунитета у больных язвенной болезнью 12-перстной кишки, ассоциированной с Нр до и после проведения 10-ти дневной эрадикационной терапии.
- Провести сравнительный анализ изменений иммунного статуса больных, у которых эрадикационная терапия Нр проводилась с включением Трансфер фактора Плюс и без него.
- Изучить влияние Трансфера фактора Плюс на динамику болевого, диспепсического синдромов у больных язвенной болезнью 12-перстной кишки, а также на сроки рубцевания язвенного дефекта слизистой оболочки.
Материал и методы исследования.
Клинические исследования были проведены в трех отделениях клиники: гастроэнтерологическом, общетерапевтическом, заболевания кишечника и поджелудочной железы у 35 больных язвенной болезнью 12-перстной кишки, ассоциированной с Нр. Из них было сформировано две группы больных:
- 1 группа из 15 пациентов была контрольной и для эрадикации Нр получала следующие препараты: Омез по 20 мг х 2 раза в день, Амоксицилин по 2,0 г в сутки и Кларитромицин по 1,0 г в день в течение 10-ти дней.
- 2 группа (испытуемая) из 20 пациентов, которая, кроме эрадикационной терапии, дополнительно получала иммуномодулирующий препарат Трансфер фактор Плюс: в начале по 2 капсулы х 3 раза в день в течение последующих 10-ти дней, а затем по 1 капсуле х 3 раза в день в течение последующих 20-ти дней, то есть в течение месяца больные этой группы получали 120 капсул препарата.
Все пациенты были комплексно обследованы с применением лабораторных, биохимических и инструментальных методов исследования при поступлении в клинику, после проведения 10-ти дневной эрадикации и через 30 суток после поступления в клинику, то есть амбулаторно.
Кроме общеклинического исследования крови и мочи, определялся билиррубин, сахар, холестерин, креатин, мочевина, активность аминотрансфераз, маркеры гепатитов В и С, коагулограмма. Кроме того, в лаборатории молекулярной диагностики центрального института эпидемиологии РАМН, до и после эрадикации Нр, исследовался иммунный статус. Из инструментальных исследований, кроме ЭКГ и УЗИ органов брюшной полости, трижды каждому больному проводилась эзофагогастродуоденоскопия, причем дважды перед эрадикацией Нр и через месяц после нее осуществлялась биопсия слизистой оболочки антрального отдела желудка с определением кло-теста на Нр.
В таблице 1 представлены данные обследования больных по полу, возрасту, продолжительности заболевания, а также характеристика сопутствующих заболеваний. В контрольной группе преобладали мужчины (66,6%), их средний возраст составил 44,0 ±2,0 года, а продолжительность заболевания — 16,0±1,5 года, тогда как во второй группе превалировали женщины (65%), со средним возрастом 42,0±1,5 года, а продолжительность заболевания — 15±2,0 года.
В таблице 2 представлены сопутствующие заболевания во второй (основной) группе больных. Наиболее часто встречалась гастроэзофагальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — 45% случаев, и реже ЖКБ — 20%.
Таблица 1
Распределение больных по возрасту, полу,
количеству и продолжительности заболевания (M±m)
|
Группы |
Количество |
По |
л |
Возраст |
Продолжительность |
|
больных |
(абс.) |
М |
Ж |
(абс.) |
заболевания (годы) |
|
1-группа |
15 |
10 |
5 |
44,0±2,0 |
16,0±1,5 |
|
2-ая группа |
20 |
7 |
13 |
42,0±1,5 |
15,0±2,0 |
Таблица 2
Перечень сопутствующих заболеваний во 2-ой основной группе больных (M±m)
| № п/п |
Болезни |
Количество (абс.) |
% |
|
1 |
Гастроэзофагальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) |
9 |
45 |
|
2 |
Сладж желчного пузыря |
4 |
20 |
|
3 |
Желчнокаменная болезнь — холецистэтомия в анамнезе Хронический билиарный панкреатит |
4 |
20 |
|
4 |
Только язвенная болезнь 12-перстной кишки |
3 |
15 |
В таблице 3 дана характеристика гуморального и клеточного иммунитета у больных контрольной группы до назначения эрадикационной терапии Нр и после ее проведения в течение 10-ти дней. До лечения, по сравнению с нормальными показателями отмечается достоверное повышение как процентного, так и абсолютного содержания СД8 (р<0,05), в связи с чем, происходит снижение иммунорегуляторного индекса до 1,0±0,06 (р<0,05), а также снижение процентного и абсолютного количества натуральных киллеров (СД16) до 7,5±0,5% и 0,10±0,02, соответственно (р<0,05), и тенденция к снижению лейкоцитарно/Т-лимфоцитарного индекса, но без статистической значимости.
После проведения эрадикационной терапии Нр иммунологический статус значительно ухудшился. В частности, уменьшилось процентное содержание в крови нейтрофилов — 40±3,0 % (р<0,05) и лимфоцитов — 1,2±0,06 х 109/л % (р<0,05). Кроме того, достоверно снизилось количество Т-лимфоцитов, СД4, СД8 — наоборот, еще больше повысился — 36,0±2,0 % (р<0,01), в связи с чем еще меньше стал иммунорегуляторный индекс — 0,8±0,08, значительно снизилось процентное и абсолютное содержание СД16 — 6,0±0,5% и 0,05±0,02 (р<0,01). Таким образом, под воздействием эрадикационной терапии произошла еще большая разбалансировка иммунной системы, чем до лечения, в виде снижения нейтрофильной и киллерной активности, повышении супрессоров, что привело к вторичному иммунодефициту, способствующему развитию инфекции и неопластическим процессам.
В таблице 4 представлены сравнительные показатели гуморального и клеточного иммунитета у пациентов 2-й основной группы, до проведения эрадикационной терапии Нр и после ее проведения, с включением иммуномодулятора Трансфер фактор Плюс.
Практически все показатели пришли к нормальным величинам, за исключением тенденции к повышению СД8 — супрессоров, но без статистической значимости, а также не полностью произошло увеличение до нормы количества Т-киллеров (СД16), как в процентном, так и в абсолютном содержании — 10±0,5 % и 0,21±0,02, соответственно (р<0,05).
Таблица 3
Характеристика гуморального и клеточного звеньев у больных контрольной группы
до назначения эрадикационной терапии Нр и после ее проведения. (M±m)
| Показатели |
Норма |
До лечения |
После лечения |
| Лейкоциты: х 109/л |
4,0-8,5 |
4,1±0,2 |
4,0±0,2 |
| Нейтрофилы: % |
48-75 |
52,0±5,0 |
42±2,0 ** |
| Лимфоциты: х 109/л |
1,2-3,0 |
1,66±0,05 |
1,2±0,06 ** |
| Моноциты: % |
3,0-11,0 |
4,5±0,5 |
4,0±1,0 |
| СД3: %/абс. |
55-75 |
71,0±2,0 |
50,0±1,5** |
| СД4: %/абс. |
35-65 |
33,0±1,5 |
31,0±1,0** |
| СД8: %/абс. |
12-30 |
32,0±1,0* |
36,0±2,0*** |
| СД4/СД8: %/абс. |
1,2-2,5 |
1,0±0,06* |
0,8±0,08** |
| СД19: %/абс. |
5-15 |
11,8±1,0 |
12,0±2,0 |
| СД16: %/абс. |
12-25 |
7,5±0,5* |
6,0±0,5*** |
| Jg А: г/л |
0,7-5,0 |
3,27±0,23 |
3,27±0,23 |
| Jg С: г/л |
7-20 |
11,07±0,25 |
12,0±0,3 |
| Jg М: г/л |
0,2-2,8 |
2,33±0,12 |
2,0±0,12 |
| ЦИК: опт. плотн. |
50-200 |
130±8,5 |
200±10,0* |
| Лейк./Т-лимф. индекс |
4-7 |
3,914±0,015 |
6,28±0,15* |
Примечание: * — Р<0,05 по сравнению с нормой
** — Р<0,05 по сравнению с показателями до лечения
*** — Р<0,01 по сравнению с показателями до лечения
Таблица 4
Показатели гуморального и клеточного иммунитета
у больных 2-ой основной группы до проведения эрадикационной
терапии Нр и после ее проведения с включением иммуномодулятора —
Трансфер фактор Плюс. (M±m)
| Показатели |
Норма |
До лечения |
После лечения |
| Лейкоциты: х 109/л |
4,0-8,5 |
4,9±1,0 |
5,0±1,0 |
| Нейтрофилы: % |
48-75 |
50,0±5,0 |
58±5,0 |
| Лимфоциты: х 109/л |
1,2-3,0 |
1,5±0,5 |
2,0±0,5 |
| Моноциты: % |
3-11 |
5,0±1,0 |
7,0±1,5** |
| СД3: %/абс. |
55-75 |
68,0±3,0 |
72,0±1,0 |
| СД4: %/абс. |
35-65 |
31,0±0,5* |
36,0±1,0*** |
| СД8: %/абс. |
12-30 |
32,5±1,0* |
27,0±0,5** |
| СД4/СД8: %/абс. |
1,2-2,5 |
0,9±0,04* |
1,3±0,2** |
| СД19: %/абс. |
5-15 |
11,9±1,2 |
12,5±0,5 |
| СД16: %/абс. |
12-25 |
8,0±0,5* |
10,0±0,5** |
| Jg А: г/л |
0,7-5,0 |
3,8±0,6 |
4,0±0,5 |
| Jg С: г/л |
7-20 |
12,0±1,0 |
12,5±1,0 |
| Jg М: г/л |
0,2-2,8 |
2,4±0,15 |
2,1±0,2 |
| ЦИК: опт. плотн. |
50-200 |
120±8,0 |
140±5,0 |
| Лейк./Т-лимф. индекс |
4,0-7,0 |
4,5±0,2 |
5,0±0,6 |
Примечание: * — Р<0,05 по сравнению с нормой
** — Р<0,05 по сравнению с показателями до лечения
*** — Р<0,01 по сравнению с показателями до лечения
Таблица 5
Исходы эрадикационной терапии больных язвенной болезнью
12-перстной кишки, ассоциированной с Нр
(Сравнительные результаты по первой (контрольной) и основной (испытуемой) группам). (M±m)
| Группы больных |
Кол — во (абс.) |
Кол-во больных с успешной эрад.Нр (%)(абс.) |
Купирование болевого синдрома (дни) |
Купирование диспепсического синдрома |
Продолжи-тельность |
| 1.Контрольн. группа |
15 |
11 |
7,0±1,5 |
9,0±1,0 |
24,0±2,0 |
| 2. Основная группа |
20 |
19 |
3,0±0,5* |
4,5±0,5** |
16,0±1,5** |
Примечание: ** — Р<0,001 по сравнению с показателями контрольной группы
* — Р<0,01 по сравнению с показателями контрольной группы
Обсуждение полученных результатов.
Результаты исследования гуморального и клеточного звеньев иммунитета показали, что у больных язвенной болезнью 12-перстной кишки, ассоциированной с Нр и с продолжительностью заболевания более 10 лет, а также сопутствующей патологией гепато-билиарной системы, происходит значительная «разбалансировка» иммунной системы. В частности, отмечается выраженное снижение как процентного, так и абсолютного содержания в крови натуральных киллеров (NK) и их активность, уменьшение количества Т-хелперов и повышение Т-супрессоров, что ведет к снижению иммунорегуляторного индекса. Аналогичные данные получены и другими авторами (1,2,6,7).
Причиной таких изменений со стороны иммунной системы, по мнению А.И. Парфенова с соавт., 2003; является развитие у данной категории больных — дисбактериоза кишечника, так как при этом страдают наиболее важные функции, которые осуществляет микрофлора кишечника: — это трофическая, защитная, снижается синтез витаминов, Jg, продукция цитокинов и других биологически активных веществ. Клинически эти нарушения проявляются, в первую очередь, местными симптомами: секреторной диареей, вздутием живота, болями и дискомфортом в эпигастрии и другими, что выявляется и у наших больных.
10-ти дневная эрадикационная терапия (Омезом, Амоксициллином и Кларитромицином) усугубляет разбалансировку иммунной системы, приводя к развитию вторичного иммунодефицита, вследствие воздействия на нее антибиотиков, а также опосредованно, ухудшая дисбиоз кишечника.
Включение в схему эрадикационной терапии Нр — натурального иммуномодулятора Трансфер фактор Плюс (ТФП) — привело к значительному, статистически достоверному улучшению как гуморального, так и клеточного иммунитета, в связи с чем нормализовался иммунорегуляторный индекс, увеличилась функциональная активность нейтрофилов и естественных киллеров. Ликвидация вторичного иммунодефицита под воздействием Трансфер фактор Плюс сразу сказалось на результатах лечения больных язвенной болезнью 12-перстной кишки. В частности, на 21,7% увеличилась эффективность эрадикационной терапии, на 4 дня раньше купировался болевой и на 4,5 дня диспепсический синдромы, и на 8 суток раньше произошло рубцевание язвенных дефектов слизистой оболочки у пациентов основной группы, по сравнению с больными контрольной группы.
Что касается не 100% достижение эрадикации Нр в обеих группах больных, особенно в контрольной — на 73,3% — то этот факт в настоящее время, по мнению большинства авторов (4,5,9), связан с появлением резистентных штаммов Нр к лекарственным средствам, входящих в различные схемы лечения. Так по данным J.A.Ducous et.al. (1999) НР в 10% случаев резистентна к Кларитромицину, в связи с чем процент эрадикации составляет только 80%. U.Peitz et.al., (1999) указывают, что в США и Японии резистентность Нр к макролидам составляет 10%, а в других странах — 3%, в связи с этим по данным G. Bealdie et.al., (1999) успешность эрадикации снижается до 60-69%.
В нашей испытуемой группе, получавшей Трансфер фактор Плюс, успешность эрадикационной терапии — высокая (95%). На наш взгляд, это обусловлено как с понижением резистентности Нр к антибиотикам, так и повышением ее чувствительности к ним, в связи с улучшением функциональной активности иммунной системы.
Выводы.
- У больных язвенной болезнью 12-перстной кишки, ассоциированной с Нр и длительностью анамнеза заболевания более 10-ти лет, а также наличием сопутствующей гастроэнтерологической и билиарной патологией выявляются нарушения как гуморального, так и клеточного звеньев иммунитета, что выражается в угнетении нейтрофильной и особенной киллерной активности, а также снижении иммунорегуляторного индекса.
- Десятидневная эрадикационная терапия Нр (ингибиторами протонной помпы и антибиотиками) усугубляет разбалансировку иммунной системы, в связи с чем развивается вторичный иммунодефицит у больных язвенной болезнью 12-перстной кишки.
- Проведение эрадикационной терапии Нр у больных язвенной болезнью 12-перстной кишки, ассоциированной с Нр, с включением натурального иммуномодулятора — Трансфер фактор Плюс, фирмы «4-Life Research » (США), приводит к ликвидации вторичного иммунодефицита, подтверждением чего является:
- возрастание успешной эрадикации на 21,7%;
- на 4 дня купирование болевого и на 4,5 дня диспепсического синдромов;
- на 8 суток быстрее происходит рубцевание язвенного дефекта слизистой оболочки по сравнению с пациентами контрольной группы.
Практические рекомендации.
- Первичное гистологическое исследование и проведение быстрого уреазного теста на обнаружение Нр у больных язвенной болезнью 12-персной кишки необходимо проводить в срок не менее, чем за неделю после отмены ингибиторов протонной помпы. Это обусловлено тем обстоятельством, что по данным W. Dickey et.al.(1996) ингибиторы протонной помпы уменьшают активность Нр в желудке и ее распространенность, в связи с чем будет снижаться достоверность обсемененности Нр желудка и 12-перстной кишки.
- Целесообразно контрольное обследование больных, прошедших успешную эрадикацию Нр, проводить через год, так как по данным U. Peitz et.al. (1999), в большинстве случаев в этот период наблюдается как реинфицирование Нр, так и рецедивирование язвенной болезни.
- Результаты наших исследований показали, что для проведения успешной эрадикации Нр у больных язвенной болезнью 12-перстной кишки, а также быстрого рубцевания язвенного дефекта слизистой оболочки и купирования основных клинических проявлений болезни, в схему лечения необходимо включать в течение месяца иммуномодулятор — Трансфер фактор Плюс, фирмы «4-Life Research » (США).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
| 1. | Арутюнян В.М., Григорян Э.Г. |
Эффективность применения иммуномодуляторов в комплексном лечении больных хроническим гастритом и язвенной болезнью. //Клин.мед.-2003.-15.-стр.33-35 |
| 2. | Алексеева С.А., Крапивная О.В., Камалова О.К. и другие |
Качество жизни, клиническая симптоматика и манометрические показатели у больных синдромом раздраженного кишечника и функциональной динамикой после эрадикации Helicobacter Pylori -инфекции. // Росс.нац.конгр. «Человек и лекарство».-2003.-стр.93. |
| 3. | Парфенов А.И., Осипов Г.А., Ручкина И.Н. |
Теоретические и практические вопросы дисбактериоза кишечника. // Со……..- Т.-5.-№6.-2003.-стр.329-330. |
| 4. | Diskey W., Kenny B.D., VcConnell J.B. |
Влияние ингибиторов протонного насоса на выявление Helicobacter Pylori в биоктатах слизистой оболочки желудка. // Aliment. Pharmacol. Ther.10:289-293(1996). |
| 5. | Ducons’ J.A., Santolarid S., Guirao B. et.al. |
Impact of clarithromycin resistance on the effectiveness of a regimen for Helicobacter Pylori: a prospective study of 1-week lansoprazole, amoxycillin and clarithromycin in active peptide ulcer. // Aliment. Pharmacol., Ther.13:775-780(1994). |
| 6. | Matushansky C. | Circulation entero-systemique des’limphocytes domiciliation a lamaquens’e intestinale et malasies inflamatories chromiques de lintestin.// Med.Sci.-1994.-10.p.8-9. |
| 7. | Owens M.W., Grisham M.B. |
Cyto Kines increase proliferation of human intestinal smooth muscle cells: possible role in inflammation inolucel stricture formation. // Inflammation.-1993.-17(4).-p.-481-487. |
| 8. | Peitz U., MacKelsberger A., Malfertheiner P. |
A practical approach to patients with refractory Helicobacter Pylori infection, or who are reinfected after standard therapy. // DBUCS 57: 905-920 (1999). |
| 9. | Bealdi G., Dore M.P., Piana A., et.al. |
Pretreatment antibiotic resistance in Helicobacter Pylori infection: results of three randomized controlled studies. // Helicobacter.4: 106-112(1999). |